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不良反应频发,中药注射剂的出路在哪里?

本文来源于《财经》杂志 2017-11-09 17:56:13 我要评论(0
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因疗效和安全性问题缠身的中药注射剂,正在面临一场生死大考。而在不良反应高发的警报未真正解除之前,患者理性的选择应该是用脚投票。

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中药注射剂的不良反应难以预测,像一颗“不定时炸弹”,不知何时会引爆。图/视觉中国

《财经》记者 张利/文 贺涛/编辑

因疗效和安全性问题缠身的中药注射剂,正在面临一场生死大考。

10月9日,国家食品药品监督管理总局(下称“食药监总局”)举行新闻发布会。在被问及中药注射剂近期出现的用药安全问题时,食药监总局副局长吴浈表示,食药监总局在密切观察中药注射剂,凡是出现不良反应都会采取果断的措施,目的是最大限度保护公众用药安全。

就在国庆长假前夕,食药监总局发布公告,要求停止销售并召回两款中药注射剂。涉事药品分别为:山西振东安特生物制药有限公司(下称振东安特)生产的红花注射液和江西青峰药业有限公司(下称青峰药业)生产的喜炎平注射液。

这只是最新的案例。自1999年中国试行药品不良反应报告制度以来,中药注射剂一直是药物不良反应的高发地带,大多数中药注射剂都出现过不良反应,可造成人体多种器官功能损害。

在制药业内人士看来,中药注射剂的不良反应难以预测,像一颗“不定时炸弹”,不知何时会引爆,但危险就在那里。危险的根源,在于将成分复杂而不明确的中草药成分直接注入人体血管,其所带来的不良反应和过敏反应都难以控制。

2009年,食药监总局曾启动中药注射剂再评价工作,但无果而终。新的再评价方案已初步形成,吴浈透露,“现在还在业内讨论,近期可能会征求意见。”

不良反应高发区

中药注射剂是中国特有的,它以中医药理论为指导,使用现代科学技术,从中药中提取出有效物质,然后制成注射液。令人尴尬的是,这一“创新”的药品种类频繁引发药品不良反应。

此次事发,是由于青峰药业生产的喜炎平注射液在甘肃、黑龙江、江苏三省共发生十多例寒战、发热等严重不良反应,涉事批次喜炎平注射液共销往北京、天津、河北等28个省(区、市);振东安特生产的红花注射液在山东、新疆等地发生10例寒战、发热等不良反应,涉事批次红花注射液共销往山西、江苏等10个省(区)。

喜炎平注射液由青峰药业独家生产,2016年,该药在清热解毒类中药注射液销售领域位居前三;红花注射液则有多家药企在生产,主要用于冠心病、脉管炎的治疗。振东安特公告称,自取得红花注射液批文至今,产品的疗效、安全性和生产质量控制具有良好的声誉,之前从未发生类似质量问题。

6月8日,青峰药业的母公司青峰医药集团在其官网发布题为《喜炎平注射液科技影响力分析》的文章,宣称喜炎平注射液完成了上市后安全性再评价,通过对逾3万例用药患者的安全监测,结果显示,喜炎平注射液的不良反应发生率为0.75‰,属罕见不良反应,而且不良反应多数症状轻微。

然而,在三个多月后,这两款中药注射剂双双遭受重责。食药监总局要求两家企业停止涉事品种的销售,确保药品全部召回;同时,责令企业停止上述产品销售,并彻查药品质量问题原因,针对查明的原因进行整改。

喜炎平注射液和红花注射液曾多次在食药监总局的通报名单中出现。2011年,喜炎平注射液导致49名患者发生严重不良反应;2012年,喜炎平注射液和脉络宁注射液一起被提示严重过敏反应。2013年,红花注射液的严重不良反应引起食药监总局的警惕。

把目光放到整个中药注射剂领域,药品不良反应仍是一个普遍现象,早期出过更为严重的不良事件。2006年,鱼腥草等七个注射剂发生严重不良反应,甚至有死亡病例报告,一度被暂停使用;2008年和2009年,刺五加注射液、茵栀黄注射液、双黄连注射液先后发生不良事件,同时有死亡病例报告。

前期频发的不良反应,迫使药企清理门户,淘汰了许多疗效和安全性不行的中药注射剂。中医药学专家、中医科学院研究员周超凡曾表示,国内140多种中药注射剂中,目前临床上常用的也就20多种。应该说,留下来的品种基本是早期不良反应相对较少的。

从近两年的国家药品不良反应监测年报看,经历了大浪淘沙的中药注射剂,其不良反应的发生率仍不乐观。2015年,在中药不良反应报告中,中药注射剂占比为51.3%;2016年,中药注射剂的占比也有53.7%,提示需要继续关注其安全用药风险。

此外,未知的风险可能相当大。周超凡认为,中药注射剂的药物不良反应远远不止报道出来的这么多。在大量使用中药注射剂的县级医院、乡镇卫生院,发生的不良反应很多都不了了之。多位业内人士均向《财经》记者表达了这一观点。

风险其来有自

20世纪50年代,最早的中药注射剂通过了药物审批。当时中国缺少西药的生产和研发能力,所以大力挖掘中药的使用,加之要加快疗效,做出了将中药提取物注射入血管的大胆创新。

按照官方的表述,在中国缺医少药的年代里,中药注射剂起到了很好的作用。但吴浈也表示,受限于时代因素,中药注射剂的一大缺陷就是临床有效性数据、安全性数据都不太全,由此引发大家对于中药注射剂安全性的担忧。

本次涉事的红花注射液,经山东省食品药品检验研究院检验,属于该批次药品热原不符合规定。

中药注射剂中的热原,主要来自某些细菌的代谢产物、细菌尸体和内毒素,它因能引起恒温动物体温异常升高而得名。热原进入人体后,产生的反应包括发热、发冷、颤栗、恶心呕吐、体温上升等,严重的甚至危及人的生命。

中药注射剂以药材或饮片为原料,来源复杂,而中药注射剂又不要求纯化到单一成分,因此中药注射剂容易产生热原,这是其先天的缺陷。

除了热原污染,中药注射剂更为普遍的风险,是其成分复杂、颗粒过大和产品杂质残留等问题。

从药物组成上看,绝大多数中药注射剂产品是提取混合物,所含成分尚不完全清楚。即使是由一种药材组成的中药注射剂,往往也含有多种成分。以红花注射液为例,由红花一味药物提取制成,但其已知有效成分包括红花黄色素、红花醌苷、红花素、新红花苷。曾经闯下大祸的鱼腥草注射液,已知的化学成分多达48种。

在已知成分之外,中药注射剂还允许存在未知的成分。目前中药注射剂企业普遍按照2007年12月出台的《中药、天然药物注射剂基本技术》要求把控质量,其中对中药注射剂所含成分的要求是“应基本清楚”。具体而言,有效成分制成的注射剂,主药成分含量应不少于90%;多成分制成的注射剂,所测成分应大于总固体量的80%。此外的留白空间,一般就是未知的物质。

这在国际通行的静脉注射剂标准下,是不可想象的。静脉注射剂只允许有1种-5种化学成分,而且各种组分含量必须清晰。

中国的药品监管体系,对中药的发展延续积极扶持的态度,在监管上与西药是两套标准,如西药的不良反应必须明确标注,而许多中成药的副作用都标以“尚不明确”。

中药注射剂这一特定历史时期的产物,在过去很长一段时间里,也享受着宽松的政策。事实上,由于传统中药是没有注射剂的,大多数中医并不喜欢中药注射剂。

值得注意的是,无论中药还是西药,注射剂型的特点决定了其不良反应发生率高。对于口服药来说,人体的胃肠道是一个天然屏障,即使有害成分通过口服给药途径进入人体,经过肠胃吸收、肝脏代谢,最终排出体外,降低了风险。但在静脉给药方式下,有害成分会直接进入血液循环。

基于此,世界卫生组织提倡,“能口服就不注射,能肌肉注射就不静脉注射”的用药原则。

在药物质量控制标准中,对注射剂的要求最为严格,其成分必须清晰、药品纯净度高、疗效有充分证据、毒副作用明确。

“中药注射剂直接把几十种甚至数百种成分不明的中草药都打到血管里,药物之间的不良反应、过敏反应都是很难控制的。”独角兽工作室创始人刘谦对《财经》记者说。他曾在诺华、阿斯利康等一线外企从事处方药营销20年。

在科普作家、生物学博士方舟子看来,中药注射剂未经提纯,成分复杂而不明确,用于注射是违反常理的。北京大学终身讲席教授饶毅的看法同样尖锐:中药注射剂号称以中药做成分,做成中医上没有的注射剂型,又未经过严格的科学检验,要求大规模推广,钻了两边的空子,把西医要求的严格绕过去了,把中医要求的不能大量推广也绕过去了。

科学再评价

平息质疑的出路,是对中药注射剂的有效性和安全性进行科学再评价。

2009年7月16日,食药监总局曾经启动过中药注射剂再评价工作,后来无果而终。根据公开报道,已经完成上市后安全性再评价的少数中药注射剂,更偏向于营销性临床研究,试验数据和试验质量未必经得起考验。北京科信必成医药科技发展有限公司项目主管蒋鑫告诉《财经》记者,“中药注射剂的评判体系和标准始终无法做到客观。”

2012年,被业界称为史上最严厉的“限抗”政策正式施行,将近100种抗生素不能进入三甲医院。这一举措客观上给号称抗感染、抗病毒的中药注射剂带来了上位机会。中药注射剂的销售规模从2011年的300亿元左右,上升到2015年的877亿元,成为医院市场最畅销的中药剂型,远远超越了丸剂、片剂、胶囊剂等传统剂型。

喜炎平注射液也是其中的佼佼者,戴着“中药副作用小”的帽子,成为儿科临床大量使用的抗炎药,2016年的销售额超过25亿元。

在刘谦看来,中药注射剂在临床广泛应用,是由于其适应症是按照中药标注的,比较宽泛,“不管什么科室,都可以用于活血化淤、清热解毒类的药物”。

但主要还是经济利益推动。

2010年底,武汉协和医院被网友曝光数十名“回扣医生”,涉及药品疏血通注射液,一盒市价30余元,给医生回扣就有10元。

给医生的高额回扣,依赖于中药注射剂本身的丰厚利润。刘谦分析称,一个企业的单个中药注射剂品种每年的销售额往往都有十几亿元到三四十亿元,“这些企业都是当地纳税大户”。

随着中药注射剂不断刷新销售数据,关于其不良反应的报告、停用、限用的消息不时爆出。

由于担心风险,中国许多一线城市的三甲医院减少使用或者基本不使用中药注射剂。国家药品不良反应监测数据分析显示,基层医疗卫生机构是中药注射剂不良反应的重灾区。

2017版医保目录更对中药注射剂采取了限制措施。在进入目录的49个中药注射剂中,有39个受到不同程度限制,占比高达80%;而在受限品种里,26个限二级以上医疗机构使用,换句话说,就是原来的中药注射剂使用大户——基层医院——不能使用中药注射剂。此举背后的逻辑是,基层医疗机构若在使用中药注射剂时出问题,往往不会正确开展抢救;此外,标注了重症患者和适应症,严格限制了患者的使用条件。

蒋鑫认为,新的医保目录给中药注射剂套上了紧箍咒,除了出于安全性的担忧,还有医保基金减负的考量。“如果中药注射剂没有明显效果还大量使用的话,会造成大量的医保资源浪费。”

中药注射剂的最终出路,可能还是回到重新评价的路上。

10月8日晚间,中共中央办公厅、国务院办公厅公布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,其中明确了对注射剂的审慎态度。未来对注射剂的调控是双管齐下:一方面是重审存量,对已上市药品注射剂进行再评价;一方面是严控增量,严格药品注射剂审评审批,口服制剂能够满足临床需求的,不批准注射制剂上市。

相比增量控制,存量中药注射剂的再评价难度大得多。吴浈透露,中药注射剂再评价的方案已经初步形成,还在业内讨论,近期可能会征求意见。最终完成时间可能是五年,也可能是十年。

值得注意的是,由于中药注射剂再评价比化学药品注射剂再评价更难,所以在方法上将与化学药品注射剂再评价有所区别。

在中药注射剂真正完成再评价之前,风险仍未解除,患者理性的选择应该是用脚投票。

(本文首刊于2017年10月16日出版的《财经》杂志)

(编辑:许楠楠)
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